Cell子刊：张弩团队开发circRNA疫苗，编码lncRNA来源蛋白，治疗脑肿瘤

中山大学第一附属医院张弩、刘雪松、张茂雷等人在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上发表了题为Lnc-H19-derived protein shapes the immunosuppressive microenvironment of glioblastoma 的研究论文。

该研究发现长链非编码RNA-H19（Lnc-H19）编码一种免疫相关蛋白——H19-IRP。该蛋白独立于Lnc-H19发挥作用——促进胶质母细胞瘤（GBM）的免疫抑制，招募髓源性抑制细胞（MDSC）和肿瘤相关巨噬细胞（TAM），导致T细胞耗竭和免疫抑制性GBM-TME。

H19-IRP在临床GBM样本中过表达，可作为肿瘤相关抗原（TAA）。研究团队将Lnc-H19环化为环状RNA疫苗——circH19-vac，其可触发针对GBM的强效细胞毒性T细胞应答，并抑制体内的GBM生长。该研究强调了H19-IRP通过招募MDSC和TAM来产生免疫抑制性GBM-TME的功能，支持了以H19-IRP为靶点的癌症疫苗用于GBM治疗的想法。

肿瘤微环境（TME）的多种细胞群，包括肿瘤相关巨噬细胞（TAM）、髓源性抑制细胞（MDSC）、中性粒细胞、树突状细胞（DC）和自然杀伤细胞，与免疫抑制的调节和促进脑肿瘤进展有关。例如，在GBM中，骨髓来源的巨噬细胞倾向于表现出免疫抑制表型，从而促进肿瘤进展。GBM的单细胞RNA测序（scRNA-seq）图谱也显示肿瘤的进展与免疫抑制细胞（例如TAM和MDSC）的浸润相一致。具有免疫抑制作用的TME也会影响疗效。TME中缺乏细胞毒性T细胞、记忆性T细胞、TH1细胞和其他淋巴细胞浸润，往往导致免疫治疗效果不佳。基于这些发现，近年来的研究尝试将“冷” TME转变为“热” TME作为治疗策略。然而，这些策略仍处于临床前阶段，临床获益不确定。因此，迫切需要寻找更有效的靶点来改善或逆转免疫抑制性的GBM-TME。

长链非编码RNA （lncRNA）是一类长度超过200nt的非编码基因，已被证明参与许多生理和病理过程，包括免疫相关功能，例如髓系细胞极化、T细胞活化和抗原呈递。Lnc-H19（简称H19），是最早被鉴定的lncRNA之一，并被认为在多种恶性肿瘤中发挥癌基因的作用，包括胶质母细胞瘤（GBM）。

H19通过竞争性内源RNA（ceRNA）机制与mRNA相互作用来发挥作用，从而调节对肿瘤进展至关重要的基因的表达。此外，H19还能激活关键信号通路，促进细胞存活。这一多方面的功能强调了H19对癌症生物学贡献的复杂性。

值得注意的是，近年来翻译组学的研究进展支持某些lncRNA实际上具有编码功能性蛋白/多肽的能力，丰富了lncRNA的功能谱。例如，肿瘤中差异表达的lncRNA编码的蛋白可以作为肿瘤相关抗原（TAA）或肿瘤特异性抗原（TSA）激活特异性T细胞应答。由于其在肿瘤中的重要功能和表达模式，这些未被揭示的lncRNA编码蛋白可能是介导免疫抑制性的GBM-TME的重要因素，并有望成为GBM有前景的治疗靶点。

癌症疫苗因其独特的优势（例如能够靶向细胞内和细胞外抗原，激发抗原特异性免疫应答）而越来越受到关注。与线性的mRNA疫苗相比，环状RNA疫苗因其闭合环状结构和较长的半衰期而具有高度的稳定性，有利于稳定表达。

环状RNA疫苗已被证明能有效刺激不同疾病的免疫应答。尽管环状RNA疫苗具有很好的应用前景，但针对GBM的有效抗原靶点仍有待探索。

在这项最新研究中，研究团队发现，Lnc-H19能够编码蛋白质——H19-IRP。H19-IRP蛋白（而不是Lnc-H19本身）通过直接激活CCL2和Galectin-9的转录，促进MDSC/TAM的浸润和T细胞耗竭，在免疫抑制性的胶质母细胞瘤肿瘤微环境（GBM-TME）的形成中发挥关键作用。

H19-IRP在GBM细胞中高度特异性表达，使其可作为肿瘤相关抗原（TAA），将Lnc-H19环化，构建出环状RNA疫苗——circH19-vac，其通过表达H19-IRP，刺激有效的T细胞抗肿瘤反应，抑制体内的GBM进展。